Molecular-targeted Therapy in Cancer
陳若白 黃敬倫 鄭安理
臺大醫院 腫瘤醫學部
壹,前言
臨床腫瘤學的快速進展始於1960至1970年代,當時原本難以控制的何傑金氏癥
(Hodgkin disease,HD)及生殖細胞癌,成功地以化學治療(化療)治愈,之後也陸續發
現許多癌癥對化療相當敏感(chemosensitive),而且可以藉由化療控制轉移性癌癥的惡化.
近四十年來隨著分子生物學的突破與各種研究工具的進步,使得人們可以深入地了解癌癥生
物學及臨床進程.另壹方面,化療藥品陸續上市,眾多大規模且嚴謹的臨床試驗,許多局部
侵犯嚴重的癌癥都可藉由整合手術,放射線治療與化療提升治愈率,例如乳癌,大腸直腸癌,
骨癌與卵巢癌等.轉移性癌癥病人的存活期也因為組合性化療(combination chemotherapy)
的進步而不斷提升.
在1990年代晚期至2000年代初期,腫瘤科醫師可使用的新藥比起過去的三十年增加了
許多,如paclitaxel,docetaxel,gemcitabine,irinotecan,oxaliplatin及pemetrexed等;
許多癌癥的治療也因此有了長足的進步,如乳癌,卵巢癌,肺癌,胃癌,食道癌,胰臟癌,
膀胱癌,大腸直腸癌,和惡性肋膜間皮瘤等.在另壹方面,雖然有如此多的新壹代化療藥物,
許多大規模的臨床試驗卻指出,癌癥整體存活率並沒有隨著使用更多化療藥物而有更進壹步
增加,反倒是毒性變多了,抗藥性的問題也依然存在(1,2).
為了進壹步改善治療成績,發展低毒性的治療,科學界與藥廠於是利用癌癥分子生物學
深入了解,尋求新的藥物作用標靶.這些可能成為藥物作用的標靶包括了癌細胞具有的特殊
抗原,特殊生長因子受體,腫瘤血管新生相關因子,癌細胞特殊訊息傳遞路徑中的各類分子,
及癌細胞內細胞周期和細胞雕亡之調控分子.這些重要的分子標靶多數因為腫瘤形成過程中
的基因突變,甚至是病毒感染而過度表現於癌細胞,進而影響腫瘤的存活,增殖,局部侵犯
及遠端轉移.發展新的藥物來調控這些重要的標靶很可能在不增加化學治療毒性的情況下提
高癌癥的治療成績(3).這也就是癌癥的分子標靶治療(molecular-targeted therapy)的概念.
壹個理想的分子標靶應有下列特點:(1)大多數癌細胞有此標靶且大量表現,(2)與癌
癥的致病機轉相關,(3)與癌細胞的生存功能有關,(4)其功能對正常細胞則非必要或較少
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表現,(5)此分子標靶在腫瘤中少有變異性或突變率低,(6)不易由細胞表面脫落或分泌(2).
自1990年代末期起,標靶治療的新藥如雨後春筍般推出,許多藥物都有令人驚喜的療
效,並且已經上市.茲簡單於此篇章介紹臨床腫瘤學之分子標靶治療,並把內容大致分為單
株抗體,表皮生長因子受體相關標靶,血管新生相關標靶與訊息傳遞路徑有關的標靶.
二,單株抗體(monoclonal antibody)
為了方便說明,把與表皮生長因子受體有關的單株抗體(如cetuximab和trastuzumab)
及與血管新生相關的單株抗體(如bevacizumab)放在後文有關章節再討論,這裏介紹的是
治療白血病(leukemia)及淋巴瘤(lymphoma)的單株抗體.
1. 理論基礎
單株抗體是壹種經基因轉殖技術制造的免疫球蛋白,可區分為抗原接合區(Fab domain)
與Fc區(Fc domain).單株抗體的抗原結合區接合癌細胞上的特殊抗原後,可能經由三種
機轉對癌細胞產生毒殺作用:(1)抗體依賴型吞噬細胞毒殺作用(antibody-dependent cellular
cytotoxicity): 經由Fc區活化具有Fc受體的自然殺手細胞或毒殺型T細胞,對癌細胞產生
毒殺作用.吞噬細胞上的Fc受體的變異性,會影響受體與單株抗體Fc區接合能力(binding
affinity)的強弱程度不壹,而影響單株抗體的療效,甚至會造成抗藥性.(2)補體依賴型細
胞毒殺作用(complement-dependent cytotoxicity): Fc區活化補體形成膜攻擊復合體
(membrane attack complex)造成癌細胞的崩解.(3)抑制表面受體相關的細胞內訊息傳
遞:單株抗體接合癌細胞表面的受體標靶後,使受體進入細胞並減少受體與胞外的生長因子
結合,如此可以影響特殊訊息傳遞路徑造成細胞雕亡(圖壹).
壹個理想的標靶抗原只在腫瘤細胞上表現,或是除了癌細胞外僅在非維生器官上表現,
使單株抗體不致對正常細胞有太多傷害.標靶抗原在腫瘤細胞上表現率要高且不易突變.另
外標靶抗原被破壞後會影響癌細胞的重要生理功能及存活.理想的標靶抗原不會從腫瘤細胞
脫落或分泌,避免單株抗體在接合癌細胞前就在循環中被這些脫落的抗原中和.當單株抗體
接合上標靶抗原後,抗原本身最好不會有壹連串構造調整的變化,如此才能確保最佳的抗癌
效果.
單株抗體的制備可以是(1)都是老鼠來源的免疫球蛋白(murine antibody,藥名以momab
結尾),(2)壹半老鼠壹半人體來源的復合抗體(chimeric antibody,藥名以ximab結尾),(3)
類人體來源的單株抗體(humanized antibody,藥名以zumab結尾).鼠源的單株抗體容易
在使用於人體後,在體內產生人類抗老鼠免疫球蛋白的抗體(human anti-mouse antibody,
HAMA),導致輸註時的不良免疫反應(infusion-related reaction,如發燒畏寒),而減低單株
抗體的療效.
有壹些方式可以增加單株抗體的療效,例如:(1)接上放射性同位素(radioimmuno-
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conjugate),讓單株抗體接上腫瘤細胞後,兼有放射治療之效.(2)接上細胞毒素或化療藥
物(immunotoxin or chemo-immunoconjugate).(3)接上細胞激素(如IL-2)以加強補體
及吞噬細胞毒殺作用(immunocytokine).(4)雙特異性抗體,單株抗體的兩個抗原接合區
之壹是針對癌細胞的標靶抗原,另壹個抗原接合區則會針對吞噬細胞上的特異抗原,以加強
其細胞毒殺作用(例如bispecific CD19/CD3,壹端針對B細胞上的CD19,壹端會接合毒殺
性T細胞上的CD3,讓表現CD19的B細胞淋巴瘤,更容易被毒殺性T細胞破壞(4).(圖二)
圖壹,抗體依賴型吞噬細胞毒殺作用(antibody-dependent cellular cytotoxicity; ADCC)
Immunoglobulin即免疫球蛋白,開叉處為Fab區,用來接合要被毒殺細胞上的特殊抗原;
另壹邊直線端即Fc區,可和自然殺手細胞(NK cell)和巨噬球(macrophage)上的Fc受體結合,
讓這些吞噬細胞來進行對目標細胞的毒殺作用(5).
2. 在惡性淋巴瘤與白血病的臨床應用
Rituximab(Rituxan )
Rituximab是攻擊CD20的單株抗體.因為CD20在絕大部份(90%)的B淋巴瘤細胞
上都有表現,所以研發攻擊CD20的單株抗體來治療B細胞惡性淋巴瘤很自然地成為焦點.
Rituximab壹開始應用在low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL),針對復
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發或對化療具抗藥性的病人每周輸註375 mg/m2,連續四周.整體反應率達48%,完全緩解
率為6%,有三至四成病人發生輸註抗體造成的發燒寒顫反應,但越後面的療程就越少發生
(7).美國食品藥物管理局(FDA)於1997年11月26日核準其治療復發或對化療具抗藥性
的low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL).因為正常的B淋巴球上也有
CD20,rituximab的使用會減少B細胞數目,造成體液免疫功能下降而容易感染.以rituximab
作第壹線治療單獨用於分期高但細胞形態較好,且沒有癥狀的follicular lymphoma病人,也
有不錯的成效;但是病人若有較高的乳酸脫氫酶(LDH),其治療反應較差(8).Rituximab也
被使用在與化療合用以增加療效,通常是用在分期較高且有癥狀的病人身上.另外在經過化
療或rituximab加化療得到緩解後,也可用rituximab用來作維持療法(maintenance therapy)
以保持緩解狀態.
圖二,雙特異性抗體(bispecific CD19/CD3)作用圖
此雙特異性抗體有兩個Fab區,壹個接合上B細胞淋巴瘤上的CD19,壹個接合上毒殺性
T細胞上的CD3,讓毒殺性T細胞可以更直接地破壞淋巴瘤細胞(6).
Rituximab與化療CHOP(cyclophosphamide,doxorubicin,vincristine,prednisolone)
合並治療的處方稱為R-CHOP,可用來治療分期較高且有癥狀的low grade B or follicular
non-Hodgkin′s lymphoma(NHL).CHOP***給6個療程,每個療程前壹天給壹次rituximab,
在第壹療程開始之前及整個療程結束之後各額外給兩次rituximab;此外在第2與第3,第4
與第5療程之間也額外給壹次rituximab,***使用12次.在最近的重要研究中,針對治療過
和沒有治療過的病人使用R-CHOP,反應率都高達100%,完全緩解率為87%,反應維持的
中位期為83.5月.至於follicular lymphoma常有的染色體14和18轉位,也有很高比例在
病人達到完全緩解後消失,即所謂的分子層次緩解(molecular remission)(9).R-COP(無
doxorubicin,毒性較少)可用來治療年紀大或體力情況較差的患者,也有不錯的效果(10).另
外,rituximab與fludarabine或novantrone合並使用治療low grade B NHL,也有極高的反
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應率及治療維持效果(11).不過,follicular lymphoma是相當難治愈的腫瘤,就算有長達7年
的疾病控制,但最終能否治愈病人仍需更長時間的觀察.正因為以上所提不錯的治療成果,
R-CHOPヽR-COP和R-FND(rituximab+fludarabine+novantrone+dexamethasone)目前已
用於測試分期較高的low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL)的第壹線治
療(12).
CHOP被公認為治療彌漫性大細胞非何傑金氏淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,
DLBC)或其他高惡性度淋巴瘤的第壹線標準化學治療,因為有很好的療效,而且比其他處
方有較少的毒性(13).當rituximab開始應用時,使用rituximab合並第壹線CHOP治療DLBC
的研究也開始進行.德國GELA第三期臨床試驗,針對60歲以上的DLBC病人,隨機分配
成兩組分別使用R-CHOP與CHOP.研究結果顯示,完全緩解率分別為R-CHOP組76%和
CHOP組63%,達到統計上顯著差異;而無論高低危險群的病人整體存活率都是R-CHOP
組較好.此外也發現若病人為Bcl-2陽性,使用R-CHOP的幫助會更大(14).至於R-CHOP
使用於60歲以下病人的成效,卻壹直沒有很好的臨床試驗來證明比單用CHOP更優異.直
到2004年才有第三期的臨床試驗,針對60歲以下的低危險群病人使用R-CHOP與CHOP
治療,研究結果顯示兩年整體存活率在R-CHOP組為95%,CHOP為85%,統計上有顯著
差異(15).但是只有半數病人有大體積的淋巴結,臨床上較嚴重的患者並沒有加入,而且追蹤
期還不夠久,真正的療效仍有待更久的觀察與更多的臨床試驗來驗證.
Rituximab也被應用於治療接受幹細胞移植的淋巴瘤患者.若病人在接受自體幹細胞移
植前三個月內有接受過rituximab的治療,其整體存活率比起沒有使用過或大於三個月前使用
的病人較高(16).
在預後不佳的冠細胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma),單獨使用rituximab的效果很差,
目前的臨床試驗著重在以rituximab加上交替使用hyperCVAD(cyclophosphamide,
vincristine,doxorubicin,dexamethasone)和methotrexate/ Ara-C化療;或是在自體幹細
胞移植後作為維持性療法(17).
CD20在B細胞慢性淋巴性白血病(B-CLL)的血癌細胞上亦有表現,但未曾治療過的
血癌細胞上CD20表現較多.Rituximab用於B-CLL的治療方式是每周給予375 mg/m2,連
續四周.在未曾治療過的病人族群,其整體反應率為60%- 90%,而完全緩解率將近兩成;
至於使用在復發或對化療有抗藥性的病人,其反應率為10%- 40%,而且少有達到完全緩解
的病人.其效果較差的原因除了CD20在這群病人的表現率較低外,因病情較嚴重,淋巴球
細胞在循環中過度增生,造成rituximab在血液中的半衰期變短;而且這些CLL細胞會將CD20
分泌至血液中,造成rituximab連結到真正在CLL細胞表面的CD20的比例變少.為了增加
未曾治療過的病人對rituximab的反應率,可與化療藥物如fludarabine和cyclophosphamide
壹起使用(18).
因為CD20幾乎都會在Waldenstrom′s macroglobulinemia(WM)的癌細胞上表現,所
以也可用rituximab來治療WM.初步臨床試驗的結果顯示反應率約為三~四成.若與化療藥
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物cladribine和cyclophosphamide合用在未曾治療過的病人身上,整體反應率為94%,完
全緩解率則為18% (19).
Yttrium-90 ibritumomab(Zevalin )與Iodine-131 tositumomab(Bexxar )
Low grade B or follicular non-Hodgkin′s lymphoma(NHL)在只有局部疾病時,是很容
易以放射療法殺死的,因此結合放射性同位素和抗CD20單株抗體的復合物,最近成為這些
淋巴瘤的壹種治療方式.放射線同位素加上單株抗體之後,在腫瘤部位可能釋放出alphaヽ
beta與gamma射線.Gamma射線能量不強,主要用在放射線同位素顯像以確認腫瘤位置;
beta射線能量中等,但含蓋範圍較廣,正常細胞可能也會造成毒害,主要用於大體積的腫瘤;
alpha射線能量最強,但含蓋範圍窄,通常用於清除殘存的小腫瘤,較不會傷害到正常組織.
最常用的兩種放射線同位素是銥90(Y-90)和碘131(I-131).兩種新抗體分別為Y-90
ibritumomab和I-131 tositumomab.Y-90先得到重視是因為它比I-131在腫瘤累積較高濃
度,而且半衰期較短且不會釋放gamma射線,毒性較低.另外I-131會在不同病人身上以不
同速率去碘化,去碘的過程中也會代謝掉有效的抗體成份,而分解出的碘會沈積在甲狀腺,
胃黏膜,泌尿道等處,因此使用I-131 tositumomab需計算全身可能曝露的劑量.
這壹類放射性同位素單株抗體的給藥方式比較復雜.以I-131 tositumomab的治療為例,
分為計量步驟(dosimetric step)與治療步驟(therapeutic step).在計量步驟第壹天先給予
沒有標記放射性同位素的單株抗體,目的是清除周邊循環中CD20陽性的B淋巴球,以利於
後來放射線同位素能順利在腫瘤部位發揮作用而不受幹擾.同壹天再給予有放射線同位素標
記的單株抗體以顯影腫瘤部位,壹般是5mCi(毫居裏)的I-131 tositumomab.當天與之後
的七天內***要作三次掃描以確定腫瘤位置,與計算全身曝露劑量.計量步驟開始後的第八天
為治療步驟,會再給予壹次沒有標記的tositumomab,以接合在腫瘤外側的CD20,讓之後
具治療劑量的標記抗體可以穿越至腫瘤中間發揮作用,隨後給予含全身曝露劑量0.75格雷
(Gy)的I-131 tositumomab作為標準治療.
第壹期的Y-90 ibritumomab和I-131 tositumomab的臨床試驗顯示大致有七成的整體反
應率和三成的完全緩解率,但因I-131 tositumomab為純老鼠來源的抗體,容易產生HAMA,
會產生輸註時的不良反應而減低療效.使用這類含放射性同位素的抗體時要註意下列事項:
周邊淋巴球小於5000 / L,以免浪費太多抗體於周邊血液中;骨髓被淋巴瘤侵犯的比例少於
25%,以免增加骨髓抑制;另外,Y-90 ibritumomab會累積在病人的胸水或腹水中,也較易
造成骨髓抑制;使用I-131 tositumomab者必須有通暢的泌尿道以利I-131排泄,且I-131
tositumomab會造成甲狀腺功能低落,或因放射線曝露來造成次發性白血病,胃癌,泌尿道
癌癥等(20).
在壹個針對化療無效的low grade lymphoma與轉化型(transformed)淋巴瘤病人之第
三期臨床試驗中,隨機把病人分配到兩組治療組: Y-90 ibritumomab和rituximab.使用Y-90
ibritumomab的病人有較高的整體反應率及完全緩解率,並且達到統計上的顯著差異,但是
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兩組病人在存活率上並未顯著不同(21).FDA於2002年2月19日核準其用於復發或對化療
具抗藥性的low grade or follicular or transformed B NHL的病人,也可以使用於對rituximab
反應不好的病人.I-131 tositumomab也於2003年6月27日以相同的適應癥得到FDA核準.
最近的研究指出,以I-131 tositumomab治療曾接受過rituximab的low grade or
transformed B NHL患者,可以達到65%的整體反應率,完全緩解率則為38%.這群病人中
有60%對之前的rituximab沒有反應,由此可見I-131 tositumomab的優異療效.進壹步分
析發現,I-131 tositumomab對細胞型態較好(grade 1- 2)且腫瘤小於7公分的病人較有效.
此外I-131 tositumomab的效果與病人對之前rituximab的反應沒有相關性.副作用方面,有
五成病人有嚴重但短暫的骨髓抑制,還有兩人後來發生骨髓發育不全癥候群(myelodysplastic
syndrome,MDS)(22).
在另壹個最近的臨床試驗發現,以I-131 tositumomab來作為細胞型態第壹與第二級,
且分期第三期以上follicular lymphoma的初始治療,其整體反應率高達95%,完全緩解率
75%.骨髓侵犯越少或腫瘤越小,反應率越好;另壹方面,分期越高或骨髓侵犯越嚴重,病
人越容易復發.多變項分析的結果顯示只有骨髓侵犯程度在統計上有顯著意義.整體而言,
五年無復發率為59%;完全緩解的病人,五年無復發率是77%.在完全緩解的病人中,有
20個在治療前被證實有染色體14和18轉位,其中有16人在治療後半年此染色體轉位消失
了; 這群臨床完全緩解及分子層次亦緩解的病人,有八成在五年後都沒有復發.所以用
I-131tositumomab為分期較高low grade lymphoma病人的初始治療是合理的策略(23).
Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg )
Gemtuzumab ozogamicin(GO)是由anti-CD33 monoclonal antibody和calicheamicin
毒素結合而成.CD33在急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia,AML)的French-
American-British分類M1- M4細胞上皆有表現,而CD33在正常骨髓幹細胞上並不表現.所
以GO是壹個治療CD33陽性之AML的理想單株抗體.GO接合上細胞表面的CD33後,與
CD33壹起進入細胞內(internalization)來產生毒殺作用.
患有AML的老年人由於較可能有其它系統性疾病,而且對化學治療耐受性較差,化療的
反應率不理想且容易復發,所以整體的治療成績十分不好.使用GO治療患有AML的老年人,
目的就是希望藉由單株抗體的特異性與較低的毒性來提升治療成績.
綜合3個多機構臨床試驗結果的分析顯示,在化療緩解後第壹次復發且平均年齡61歲
的病人,相隔兩周投予兩劑9 mg/m2的GO,可使三成病人達到緩解.常見毒性包括:輸註
GO造成的發燒寒顫,肝功能上升,肝內靜脈阻塞性疾病(veno-occlusive disease,VOD).
美國FDA於2000年5月17日核準GO使用於第壹次復發且大於60歲的CD33陽性AML
病人,或不適合再做化療的病人(24).GO也可用在小於60歲的AML病人,和化療合用以加
強初始緩解率(induction)或在緩解後強化療效(consolidation),但若與化療合用劑量需減
低到3-6 mg/m2,以減輕異常肝功能及VOD的機率(25).
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Alemtuzumab(Campath-1H )
Alemtuzumab是對抗CD52的單株抗體.用來治療CD52陽性的慢性淋巴球性白血病
(chronic lymphocytic leukemia,CLL).壹般的使用為每周靜脈註射三次,每次30 mg,若
病人可以承受輸註的反應,可治療至12周.要註意的是,因為alemtuzumab同時抑制B和
T細胞,造成細胞免疫力下降,需同時使用預防性藥物以防皰疹病毒和肺囊蟲感染.在療效
方面,在未接受過化療的CLL病人使用後,反應率高達九成,完全緩解率約兩成;若使用在
已接受過化療的病人,整體反應率大約在33%到70%之間,而完全緩解率不到壹成.使用
在T-CLL時,有50%-70%的整體反應率和40%-60%的完全緩解率.美國FDA於2001年
5月7日核準alemtuzumab用於對化療無效的CLL病人.另外也有人嘗試把化療和
alemtuzumab合並使用,最常與fludarabine合並以治療CLL病人,但兩者合並使用有嚴重
的免疫抑制作用,甚至有巨細胞病毒感染的報告.也有小規模臨床試驗報告,用alemtuzumab
治療CD52陽性的急性淋巴芽球性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL),能達到完
全緩解的效果(26).
另外,alemtuzumab也被用來治療許多CD52陽性的惡性血液疾病,例如表皮T淋巴瘤
(cutaneous T-cell lymphoma,CTCL)(27)ヽ第壹型人類T淋巴球白血病病毒(human T-cell
leukemia virus-1,HTLV-1)相關的成人T細胞白血病或淋巴瘤(adult T-cell lymphoma/
leukemia)ヽ周邊T細胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma)ヽWM(19),及肝脾T淋巴瘤
(28).在T-NHL患者接受自體幹細胞移植前,可使用alemtuzumab以清除骨髓中的殘余淋巴
瘤(29).
仍在發展中的藥物
Anti-CD22 monoclonal antibody
CD22通常在較成熟的B淋巴球上表現,包括發細胞白血病(hairy cell leukemia),B-CLL
的血癌細胞皆為此類型之B細胞.Epratuzumab是抗CD22單株抗體,使用於follicular
lymphoma的整體反應率為18%,DLBC的整體反應率為10%.但是有關在B-CLL的臨床
使用資料很少,甚至有零星報告顯示效果不好.BL-22為抗CD22單株抗體加上綠膿桿菌毒
素,此藥可直接造成細胞雕亡,最早是用於發細胞白血病,現在被嘗試用來治療B-CLL(18).
Anti-HLA-DR monoclonal antibody
Apolizumab是針對B細胞上HLA-DR的單株抗體,原本設計用來治療low grade and
follicular B NHL與B-CLL.但在針對CLL與low grade lymphoma的第壹及第二期臨床測試,
結果不如預期的好(18).
cAC-10-vcMMAE
何傑金氏癥的淋巴瘤細胞上大多都有表現CD30,cAC-10為抗CD30 單株抗體;
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vcMMAE為壹種化療藥物auristatin E,可抑制微小管(microtubule)使細胞不易分裂.在老
鼠實驗中,使用cAC-10-vcMMAE這種單株抗體和化療復合物治療CD30陽性的腫瘤已有初
步的療效(30).
抗攜鐵蛋白受體的單株抗體
急性型的adult T-cell lymphoma/ leukemia細胞上表現很多攜鐵蛋白受體(transferrin
receptor),A24是壹種可攻擊此受體的單株抗體,造成鐵無法進入血癌細胞而造成細胞雕亡
(31).
雙特異性抗體(bispecific antibody)
HRS-3/A9:針對在何傑金氏癥細胞上的CD30與自然殺手細胞上的CD16.SHR-1:針
對在NHL細胞上的CD19與毒殺性T細胞上的CD3.251/22:針對在AML細胞上的CD33
與單核球上的CD64.這些雙特異性抗體都還在第壹期或第二期臨床試驗中(32).
3. 在固態腫瘤的臨床應用
Edrecolomab
這是壹種針對癌細胞表面的17-1A糖化蛋白的單株抗體.17-1A最常表現於大腸直腸癌
的癌細胞,在乳癌,肺癌與攝護腺癌的癌細胞上也有表現.在大腸癌第三期病人手術後給予
500 mg,之後每個月壹次給予100 mg,連續四次作為術後輔助性治療,其整體存活率高於
只有接受開刀治療的病人.但是第三期隨機臨床試驗顯示其效果不如術後輔助性化療(33).
Oregovomab
這是壹種針對卵巢癌特有的CA-125(cancer antigen)之單株抗體,卵巢癌第三與第四
期的病人在接受完手術及輔助性化療後使用,可作為強化治療(consolidation),確實的療效
有待進壹步的臨床試驗證實(33).
其它
Y-90 anti-CEA(carcinoembryonic antigen):針對表皮細胞癌,第壹,二期臨床試驗中.
G250:針對腎細胞癌的單株抗體.Anti-PSA(prostate-specific antigen):治療攝護腺癌.
Anti-GD2/3(ganglioside;神經膠脂):用於治療黑色素瘤(33).另外,Anti-VEGF單株抗體
與anti-EGFR單株抗體請見後文表皮生長因子受體與血管新生部分的介紹.
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三,表皮生長因子受體相關的分子標靶治療(epidermal growth factor
receptor-related molecular-targeted therapy)
1. 表皮生長因子受體在癌細胞的重要性
表皮生長因子受體有四種: (1)ErbB-1(又稱EGFR);(2)ErbB-2(又稱HER-2/Neu);
(3)ErbB-3;(4)ErbB-4.這些受體延伸至細胞內的部份,除ErbB-3外,皆具有酪胺酸激
酶(tyrosine kinase,TK),當TK和ATP接合後會將細胞內受體上的酪胺酸根磷酸化,進而
活化下遊的訊息傳遞路徑來刺激細胞生長.
表皮生長因子(EGF)是壹種生長促進因子,會接合到具有表皮生長因子受體的組織器
官以調控許多生理機能.癌細胞會因為受體過度表現或生長因子不受調控,而過度生長促進
癌化過程.具有表皮生長因子接受體的腫瘤非常多,包括了肺癌,乳癌,胃癌,大腸癌與頭
頸部癌等.很多腫瘤都可能表現過量的表皮生長因子受體,而伴隨比較差的預後,這表示表
皮生長因子受體的傳導路徑在癌化過程與癌癥進展中有重要角色.
除EGF以外,alpha轉形生長因子(transforming growth factor-alpha,TGF-alpha),
第壹型胰島素生長因子(insulin growth factor-1,IGF-1),及堿性纖維母細胞生長因子(basic
fibroblast growth factor,bFGF)也會接合上表皮生長因子受體,但至今尚未發現可連結上
ErB-2的生長因子.受體接合這些生長因子後會雙體化(dimerization),可以形成homodimer
(兩個壹樣的受體)或heterodimer(兩個不同的受體).ErbB-2最容易和別的受體形成
heterodimer.最常見的三種heterodimer為ErbB-2/ErbB-3,ErbB-2/ErbB-4,ErbB-1/ErbB-4.
ErbB-2/ErbB-3是最強而有力促成細胞生長轉型的heterodimer.ErbB-3因為缺乏細胞內部
的酪胺酸激酶,若形成homodimer會沒有生理作用.
雙體化之後的表皮生長因子受體會活化彼此細胞內酪胺酸激酶區,進壹步活化下遊不同
的訊息傳遞路徑,例如:(1)PI3K/ AKT路徑(此路徑使細胞不易進行細胞雕亡);(2)Ras/
Raf/ MEK/ MAPK路徑;(3)STAT路徑.以上路徑的訊息傳遞若失去正常調控,會造成細胞
過度生長,抑制細胞雕亡,增加血管新生,增加腫瘤的侵犯與轉移能力.
目前已知在許多狀況會發生表皮生長因子受體失去正常調控,例如(1)EGF,TGF-
alpha,IGF-1,bFGF過多時;(2)表皮生長因子受體在細胞上過度表現;(3)表皮生長因
子受體產生基因變異,使其和生長因子的接合能力上升;(4)不經接合生長因子就自行雙體
化,磷酸化,活化下遊路徑;(5)細胞內對此路徑的促進因子增多,或抑制因子減少,造成
調控失去平衡.以上各種情況會使細胞不受抑制地循EGFR路徑不停生長,也會造成腫瘤對
化療與放射治療的效果不好.所以表皮生長因子受體與其下遊訊息傳遞路徑是壹個重要的治
療標靶,值得發展藥物治療(34).
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2. 臨床應用
Trastuzumab(Herceptin )
25%-30%乳癌患者為HER-2/Neu陽性,而且表現者會有較差的預後且對荷爾蒙治療有
抗性.其過度表現是因為基因的多體化(amplification),表現越強者愈