主要是由狂犬病毒通過動物傳播給人而致。狂犬病毒含5種蛋白，即糖蛋白（G）、核蛋白（N）、聚合酶（L）、磷蛋白（NS）及基質（M）等。狂犬病病毒的糖蛋白能與乙酰膽堿結合，決定了狂犬病毒的噬神經性。傳染源主要為病犬、其次為病貓及病狼等。人被患病動物咬傷後，動物唾液中的病毒通過傷口進入人體而引發疾病，少數患者也可因眼結膜被病獸唾液汙染而患病。
人對狂犬病普遍易感，狩獵者、獸醫、飼養動物者更易感。狂犬病病毒進入人體後首先感染肌細胞，於傷口附近肌細胞內小量增殖，再侵入近處的末梢神經。而後病毒沿周圍神經的軸索向中樞神經作向心性擴散，並不延血液擴散，主要侵犯腦幹和小腦等處的神經元。病毒在灰質內大量復制，沿神經下行到達唾液腺、角膜、鼻黏膜、肺、皮膚等部位。狂犬病病毒對宿主主要的損害來自內基小體，即為其廢棄的蛋白質外殼在細胞內聚集形成的嗜酸性顆粒，內基小體廣泛分布在患者的中樞神經細胞中，也是本疾病實驗室診斷的壹個指標。
人受感染後並非全部發病，被病犬咬傷而未作預防註射者約15%～20%發病，被病狼咬傷者約50%～60%發病，其發病因素與咬傷部位、創傷程度、傷口處理情況、衣著薄厚及註射疫苗與否有關。