米開蘭基羅於作畫其間不斷從贊美詩《最後的審判日》和但丁的《地獄篇》中汲取靈感。壁畫的中心主題是人生的戲劇，人註定要不斷背離上帝，罪孽深重，但終將得到拯救。由於墻壁面積廣大，藝術家面臨著壹個難題：如何將大約四百個人物安排在這壹空間。必需有壹種像旋風壹樣的主要力量將整個空間結合成壹體。
最後，畫面采用了水平線與垂直線交叉的復雜結構。畫中人物趨於在水平面上組成群體，隨著位置的升高，人群愈加密集。與此形成對比的是左側升入天堂和右側走向毀滅的畫面中突出的豎向運動。同時，壹種周而復始的活動將上升與墮落和左右著整個人群活動的審判者基督這壹中心人物聯結在壹起。
米開蘭基羅奮力解決畫中人物在從下面仰視時所應呈現的比例這壹難題。他將上面的人物畫得大些，底部的小些，以適應自下而上的觀賞效果。在 1541 年揭幕時，這幅獨自完成的巨作引起轟動。然而，巨作中的裸體人物卻引起爭議，壹些人認為猥褻了神靈。在米開蘭基羅剛去世不久，教皇庇護四世下令給所有裸體人物畫上腰布或衣飾。受命的畫家們於是被謔稱為「內褲制造商」。