在威爾遜任總統期間，美國對拉丁美洲的幹涉大大超過以往，其中對墨西哥人民革命的幹涉就是最突出的例子。自1876年起，維護封建莊園制度的波菲裏奧·迪亞斯壹直把持著墨西哥的政權。1910年，墨西哥人民舉行起義，推翻了迪亞斯的統治，但到了1913年，政權又落到獨裁者韋爾塔手中。墨西哥人民不願放棄民主權利，於是在該國北部出現潘喬·比利亞領導的農民起義，在中南部出現薩帕塔領導的農民暴動，以及由城市中產階級代表人物卡蘭薩將軍領導的武裝聯合陣線。美國原來是支持韋爾塔政權的，但發現韋爾塔與英國、德國的資本家有勾結，轉而又支持卡蘭薩。於是，1914年4月9日，威爾遜派兵4000人占領了墨領土韋拉克魯斯港。
美國軍隊的行動使墨西哥內部各派立即停止了內戰，宣布壹致對外，並呼籲拉美各獨立國家給予支持，使美國壹下子陷入空前孤立的境地。威爾遜原來就不擅長搞外交，又好壹意孤行，現在碰到難題，只好找被他任命為國務卿的布賴恩求教。布賴恩畢竟老謀深算，他找來拉美“ABC”國家(即阿根廷、巴西和智利)駐華盛頓使節，要他們從中斡旋，使美國能下臺階，“不丟臉地”撤出自己的軍隊。
在“ABC”三國的調解下，威爾遜總算渡過了這壹關。不過他不甘心，又同卡蘭薩掛上線，給這壹派提供軍火支援，終於在1915年使卡蘭薩取韋爾塔而代之，當上了墨西哥總統。