開禧元年(1205年)，韓侂胄謀求北伐，吳曦暗懷異誌，趁機依附韓侂胄請求返還蜀地。樞密何淡覺察到他的意圖，極力加以阻撓。右相陳自強接受吳曦的厚賂，暗中支持韓侂胄，於是吳曦被任命為興州駐紮禦前諸軍都統制，兼任興州知州、利州西路安撫使。從政郎朱不棄上書韓侂胄說吳曦不應統帥西北軍隊，韓侂胄沒做答復。吳曦到興州，誣陷副都統制王大節，王大節被罷職，朝廷沒再任命副帥，使兵權都由吳曦掌握。
開禧二年(1206年)三月十二日，朝廷議論出師北伐，詔命吳曦為四川宣撫副使，仍為興州知州，允許他見機行事。從紹興末年開始，由宗室親王總領蜀地財賦，有關文書交到宣撫司，使總領財賦者與宣撫司勢均力敵，互相牽制。而韓侂胄使財賦隸屬宣撫司，宣撫副使可以節制核查，又使吳曦握有財權。四月十七日，吳曦又兼任陜西、河東招撫使。
叛宋稱王開禧二年(1206年)四月二十六日，吳曦與他堂弟吳晛及徐景望、趙富、米修之、董鎮***同謀反，暗中派門客姚淮源把關外階、成、和、鳳四州獻給金國，請求金國封吳曦為蜀王。韓侂胄日夜盼望吳曦進兵，吳曦表面上持重，在河池按兵不動，暗中幫金兵圍困宋軍，韓侂胄沒察覺。正巧四川宣撫使程松到河池，吳曦不到官府以禮相迎，程松不敢責問;吳曦又撤掉程松的許多衛兵，程松也沒醒悟。
金兵進犯西和，王喜、魯翼拒敵。戰事正緊，吳曦命他們退保黑谷，宋軍因而潰敗。十二月初四日，吳曦焚毀河池縣，退屯青野原。此時吳曦安排心腹之人與金人聯系，將士們還不知道，仍然同金兵力戰，金人暗自發笑。吳曦退到魚關，招集忠義之人，給他們厚賞以收買人心。興元都統制毋思用重兵把守大散關，吳曦就撤去驀關的守軍，金人從版閘谷繞到毋思的後方，毋思逃走。於是金兵攻陷大散關，吳曦退到罝口。舉人陳國飾上書，說吳曦必會反叛，韓侂胄不覺察。
金國派吳端帶著詔書、金印到罝口，封吳曦為蜀王，吳曦秘密接受。十二月二十壹日，興州中軍正將李好義在七方關打敗金軍。十二月二十二日，吳曦不向朝廷奏捷，回到興州。十二月二十三日，吳曦召幕僚表明心意，說東南方已失守，宋寧宗到了四明，現在應見機行事，眾人大驚失色。王翼、楊骙之反駁說，如果妳稱蜀王，那麽妳們吳家八十年的忠孝名節，壹下都掃地殆盡了。吳曦說他已決意稱王，立即到武器庫，召集兵將說明緣故，祿禧、褚青、王喜、王大中等都向他祝賀，表示聽命。吳曦面向北方接受王印。他派徐景望為四川都轉運使、褚青為左右軍統制，趕奔益昌，奪取總領所的倉庫。程松聽說吳曦叛宋，丟棄興元逃走。
身死國滅
開禧三年(1207年)正月，吳曦派將官利吉接金兵進鳳州，把階、成、和、鳳四州割給金國，以鐵山為國界。正月十五日，吳曦招降通判興元府、代理大安軍事楊震仲，楊震仲不屈服，被吳曦所殺。正月十八日，吳曦乘坐天子車，在興州即蜀王位，以治所為行宮，稱該年為元年。派人告訴他的伯母趙氏，趙氏憤怒地和他絕親。他的嬸母劉氏日夜號泣，罵不絕口，吳曦把她扶出去了。吳曦族子吳僎為興元統制，看見吳曦的檄文，神色很不平靜，十分憤怒。
吳曦自稱蜀王後，討論實行削發、左衽的命令。他派董鎮到成都修宮殿，準備遷居到成都。吳曦所率的七萬兵和程松的三萬兵，分別隸屬於十個統帥。他派祿祁、房大勛戍守萬州，泛舟沿嘉陵江而下，聲稱與金人相約夾攻襄陽。祿祁很快到達夔州，派兵扼守巫山的得勝、羅護等寨，以阻擋宋軍。韓侂胄聽說吳曦反叛後，不知所措，有人勸韓侂胄不如趁勢就封吳曦為王，韓侂胄采納了這個建議。吳晛替吳曦謀劃，讓吳曦召用蜀中名人以收買民心。於是陳鹹自己剃發，史次秦塗抹自己的眼睛，楊震仲服毒自盡，王翊、家拱辰都不接受吳曦的任命，楊修年、詹久中、家大酉、李道傳、鄧性善、楊泰之都棄官離去。薛九齡謀劃起兵討伐吳曦。
興州合江倉官楊巨源倡議討伐吳曦，還沒起兵，就與隨軍轉運官安丙***同謀劃誅殺吳曦。恰好李好義與他的哥哥李好古、李貴等都有討伐吳曦的計畫，他們互相支持。二月二十八日晚，楊巨源、李好義首先率七十名勇士用斧頭劈門沖入吳曦的宮殿，李貴到吳曦居室中砍掉他的頭顱，肢解他的屍體。安丙分別派遣將士抓獲吳曦的兩個兒子和他的叔父吳柄、弟弟吳晫、堂弟吳晛、同黨姚淮源、李珪、郭仲、米修之、郭澄等，並殺掉他們。此時吳端還在後殿睡覺，也被誅殺。徐景望、趙富、吳曉、董鎮、郭榮、祿禧等都在城外，也派人去誅殺他們。吳曦的人頭被放入匣中獻給朝廷。
宋寧宗詔命處死吳曦的妻子，吳曦的親兄弟都除去名籍，取消原有的資格和官職，吳璘的子孫都被遷出蜀地，吳玠的子孫免於連坐，不受處罰，負責祭祀吳璘。吳曦死時，年僅四十六歲。