馬克·休斯於1963年11月1日在威爾士的維勒克斯漢姆出生。15歲那年，才華橫溢的休斯被曼聯星探相中，休斯就這樣進入了曼聯青年隊，踏上英格蘭國土，這塊屬於他生命中與威爾士同等重要的土地。
在曼聯青年隊，休斯的發展並不是壹帆風順。休斯本來踢中場，但青年隊教練歐文很有遠見地將他調至前鋒線。作為前鋒，其瘦小的身材讓休斯在和後衛對抗時倍感吃力，其良好的技術和門前感覺在激烈的對抗中顯得毫無用武之地。幸好休斯是個好勝的年輕人，他不斷地加強體能和肌肉訓練，並慢慢適應了英格蘭的足球風格。經過四年時間的磨練，休斯終於從青年隊隊員晉升為壹線球員，有機會在英甲賽場上壹試身手。然而1982/83賽季是休斯職業生涯最難熬的壹段時間，他在板凳上度過了整整壹個賽季。
1983年11月，休斯終於等到了機會，他首次代表曼聯隊上場，並打進第壹球。在這個賽季他***代表曼聯出場11次，攻進了4球。對於壹個20歲的年輕人來說，這是個相當不錯的成績。在其後的兩個賽季，休斯成了曼聯不可或缺的人物，1984－85賽季，休斯打入24球，幫助曼聯獲得足總杯，並當選最佳新人。1985－86賽季伊始，休斯狀態了奇的好，在13場比賽中打進10球。他的出色發揮引起了豪門巴塞羅那的註意，巴塞羅那隊教頭維納布爾斯要求購買休斯，曼聯隊主帥阿特金森同意了，休斯猶豫了很久，終於在1986年1月和巴塞羅那隊簽約，可能這影響了他的情緒，他後來在17輪中僅有1球入帳。馬克·休斯成為了首名沖出英格蘭打入其他歐洲豪門的英倫球員，所有英國人的註意力都集中在他身上，這讓他不堪重負。這年夏天他在28場比賽中只打進4球，主場球迷壹齊向他揮動白手帕。休斯表示：“真是恐怖，我記得擡頭向看臺望去，到處都是壹片白色。但這是我的錯，我這個茫然無知的威爾士男孩壹開始也不想到那兒去。”後來更被俱樂部廉價租借到拜仁慕尼黑，不過在這裏他逐漸找順狀態。就在休斯跌入事業低谷時，他遇到了救星：弗格森。1988年弗格森以150萬鎊將他重新收歸曼聯。回到老特拉福德球場的休斯迅速以進球回報弗爵士的知遇之恩，並在之後四年裏為曼聯兩度捧得足總杯。1990年，休斯在曼聯第2次獲得足總杯冠軍，進軍歐洲賽場，次年他們2比1戰勝巴塞羅那隊捧得優勝者杯，休斯也攻破老東家的大門。1992年，曼聯捧回聯賽杯，這樣自休斯回來後曼聯已奪得3項冠軍。但由於他在鋒線上無法與隊友建立起默契的配合，曼聯隊遲遲無法獲得聯賽冠軍。直到1992年坎通納加盟後，休斯與坎通納的配合日臻完善，曼聯進入了“休－坎時代”，曼聯隊才如願奪冠，1994－95賽季又率球隊奪得雙料冠軍。在足總杯決賽4比0勝切爾西隊壹役中，休斯打入第3球。1989年和1991年，他成為第壹個兩度被職業球員協會評為最佳球員的人。
1995年1月，安迪·科爾加盟曼聯隊，這預示著休斯在曼聯隊15年生涯的終結，他的受傷和坎通納的停賽加速了這個過程。切爾西隊於1995年7月簽下了他，在霍德爾和古力特的先後調教下，休斯狀態回勇，在1997年成為4奪足總杯的第壹人。每逢休斯隨切爾西隊來到老特拉福德球場比賽，曼聯隊球迷仍給他英雄般的禮遇。
1998年他跳槽到南安普頓隊。2000年，他與當時的英甲球隊布萊克本簽約。壹年後布萊克本升上英超，休斯如願以償回到了熟悉的英超賽場，不但保級成功還幫助球隊奪得了聯賽杯冠軍，當年宣布退役並出任威爾士國家隊主教練。