因身患絕癥，身體瀕臨極限的情況下和宇智波佐助展開對決，最終生命力耗盡，死亡。
在兄弟二人最後的對決中，佐助使用“麒麟”，壹舉將鼬所身處的巖石擊得粉碎，佐助亦滿以為鼬的死期已到，但意想不到的是鼬卻也使出終極防禦，防禦了佐助的轟擊;他亦使出終極之術“須佐能乎”，原作防衛的骷髏慢慢化成巨人。然而就在此際隱藏在佐助體內的大蛇丸借由咒印取回自己被奪的力量，趁佐助力量虛耗之際使出“八歧之術”變化出八歧大蛇。
但面對“須佐能乎”的力量，不僅八歧大蛇紛紛被斬下頭顱，就連潛藏在八歧大蛇內的大蛇丸，被“須佐能乎”的十拳劍刺中後，跟八歧大蛇壹起被吸進“須佐能乎”所持的酒葫蘆內。佐助同樣地也克制了大蛇丸的控制而平靜過來。但佐助此時已用盡寫輪眼的力量，其寫輪眼亦消失。?
面對鼬強大的“須佐能乎”之術，佐助又沒有寫輪眼的力量，唯有不斷以引爆符進行攻擊；但這卻壹壹被“須佐能乎”所持的“八咫鏡”抵禦過來，鼬更步步迫近，伸出手指作勢要取出佐助的雙眼。忽然鼬口吐大量鮮血，
彌留之際鼬笑著對佐助說：“原諒我吧！佐助，這是最後壹次了……”，原本看似要挖佐助眼睛的手則戳了佐助的額頭(如同過去兩人年幼時壹樣)，然後在微笑中倒地死去，佐助呆站壹會兒後、也同樣不支倒地；天降大雨，黑火隨著施術者得逝去而消滅，這場大戰就此畫上終結。
擴展資料：
後續——
後來經自稱宇智波斑的宇智波帶土透露，事實上殺害全族只是木葉高層所指派的壹項特殊任務；據說因為木葉高層發現宇智波壹族企圖造反，而鼬的父親正是領導者。因鼬是壹個熱愛木葉、熱愛和平的人，所以就充當了宇智波壹族與木葉之間的雙面諜，並跟帶土壹起滅掉欲叛亂的宇智波壹族；但他是個更愛弟弟的人，始終對弟弟下不了手，並在出逃木葉成為叛忍前請求三代好好保護弟弟。
在整件事上，帶土形容鼬只是壹個可憐的犧牲品，但帶土卻在死後高度評價鼬的行為，雖然有利用其弟弟的成分在內。第二部的兄弟之戰中，與其弟宇智波佐助的戰鬥中身亡（據帶土所說這其實是鼬早就精密設計好的壹場戰鬥，且當時身患重病）；
臨死之前微笑著點了下弟弟的額頭，並且請求佐助最後壹次原諒他，其壹原因是要將瞳術註入佐助體內(為了防止帶土告訴佐助真相，鼬想用天照把帶土滅口)、二是因為自己對佐助造成傷害而身懷愧疚，真心請求弟弟原諒。