1973年，波波維奇返回美國，在空軍學院完成了剩下的兩年役期，為漢克·伊根擔任助教，同時在丹佛大學攻讀體育與運動科學碩士學位。
1976年，漢克·伊根介紹波波維奇去ABA丹佛掘金隊試訓，在試訓中他被安排防守球隊老大“天行者”大衛·湯普森，結果湯普森不出意料的給波波維奇上了壹課，幾天後試訓結束，波波維奇毫無懸念的被主教練拉裏·布朗裁掉，做職業球員的夢想也就此破滅。不過波波維奇卻給拉裏·布朗留下了深刻的印象，在布朗看來，波波維奇雖然天賦不足，但籃球智商極高。
1979年，波波維奇接受南加州波莫納學院的聘請，成為該校籃球隊主教練兼蘇俄史助教。波莫納學院是美國知名的學霸集中營，而皮澤爾學院則比較新潮，在嬉皮士潮流中營造了非常自由的環境。因為規模太小，所以這兩所學院的體育部是***通的，他們的籃球隊Pomona-Pitzer Sagehens從屬於NCAA第三級別聯賽，在波波維奇接手前已經連敗超過80場。波波維奇很快就在這個籃球荒漠種出了綠洲，僅用3年，就將他們帶入了分區決賽，1986年他率隊首次獲得聯賽冠軍。這讓波波維奇在當時的北美籃球圈開始有了壹些小名氣。“雖然水平有限，但我有壹群全世界智商最高的球員——這不是每個教練都有機會享受的。”波波維奇日後回顧這段時光時說。事實上，這段日子深刻影響了波波維奇日後的選材模式，“聰明”也壹直都是波波維奇考察球員的重要標準。
1986年，波波維奇申請了為期壹年的帶薪休假，用以提高自己的執教水平。他聯系上迪恩·史密斯，前往北卡成為壹名實習助教——不過只能看，不插手具體工作。波波維奇原本對此有些失望，但好在史密斯同意他使用球隊的資料庫，於是波波維奇瀏覽了大量的北卡比賽錄像和史密斯的私人藏書，理論水平暴漲。三個月後，波波維奇離開北卡，前往堪薩斯大學給拉裏·布朗擔任助手。1987年，布朗邀請Pomona-Pitzer Sagehens與堪薩斯大學進行了壹場比賽，波波維奇的球隊輸得很慘，但上半場他們並沒有落後多少，這給布朗留下了深刻印象。 1988年7月，拉裏·布朗成為NBA聖安東尼奧馬刺隊主帥，他邀請波波維奇擔任他的助教。就這樣，波波維奇的NBA生涯拉開了序幕。
當時馬刺隊的核心是大衛·羅賓遜，他擁有驚人的天賦以及十分聰明的頭腦（SAT入學考試分數超過1300分），因為太過聰明，導致羅賓遜做什麽都容易，因此場外有無數的分心的事情要做（比如玩電子音樂，學習計算機編程，吹薩克斯等），拉裏·布朗對這壹點極其頭痛，兩人的關系壹直不冷不熱。相比之下，波波維奇與大衛·羅賓遜的關系則要好得多，壹方面是因為二者***同擁有軍隊背景，另壹方面是因為波波維奇長期在波莫納和高智商學霸打交道，比拉裏·布朗更明白“聰明人的思維”，所以兩人溝通相對輕松，可以充分交流想法。
1991-92賽季中期，馬刺隊老板麥庫姆斯炒掉了布朗和他手下的全部教練團隊。經布朗推薦，波波維奇成了勇士隊副總裁兼主教練唐·尼爾森的助教。對波波維奇來說，老尼爾森代表著某種自己尚未涉足的領域——1991年季後賽，44勝的勇士隊靠場均101回合的狂奔下克上轟廢了55勝的馬刺隊，整個系列賽勇士隊無所不在的錯位攻防幾乎顛覆了波波維奇對籃球比賽的認知，這也成為了他加入勇士隊的動機所在。波波維奇在老尼爾森手下學習了兩個賽季，他的工作能力得到了全聯盟的關註。 1994年，馬刺隊新老板皮特·霍爾特邀請波波維奇重返馬刺，擔任球隊總經理。波波維奇帶了壹支自己組建的助教團隊回到聖安東尼奧，這波人的核心包括R.C.布福德、漢克·伊根以及邁克·布登霍爾澤，他們就此構成了“馬刺系”的最初班底。波波維奇積極運作希望聘請老尼爾森來馬刺執教，但勇士隊老板拒絕放人，波波維奇只得選擇鮑勃·希爾成為他任下的第壹任主帥。
1994-95賽季，馬刺隊打出了62勝20負的戰績，排名NBA第壹，並創造了球隊歷史上的最佳戰績。1995-96賽季，馬刺隊以59勝23負的成績連續第二年拿下了中西部分區第壹。 1996-97賽季，大衛·羅賓遜因為背傷缺席了賽季開始的六周比賽，馬刺3勝15負。1996年12月10日，波波維奇以總經理的身份解雇鮑勃·希爾，親自兼任主教練。馬刺隊中傷兵滿營，上壹賽季球隊得分前6的球員中有4名因傷錯過大半比賽，波波維奇帶隊在接下來的64場比賽中取得17勝47負的戰績。賽季結束後，波波維奇的人生發生了轉折：馬刺在選秀大會上抽中狀元簽，選來了蒂姆·鄧肯，NBA史上最好的大前鋒。
1998-99賽季，波波維奇迎來了自己事業的第壹個高峰，這壹賽季的NBA遭遇了停擺事件，常規賽縮水。馬刺僅取得6勝8負的開局，波波維奇因此壹度遭遇下課危機，但球隊領袖鄧肯和羅賓遜都對波波維奇表示了堅定的支持，並在客場大勝哈基姆·奧拉朱旺、查爾斯·巴克利和斯科特·皮蓬領軍的火箭隊，隨後以31勝5負的戰績收尾。季後賽第壹輪以3比1擊敗森林狼，西部半決賽4比0橫掃湖人，西部決賽4比0橫掃開拓者。總決賽中，馬刺隊以4比1擊敗了上演黑八奇跡的尼克斯，波波維奇迎來了主帥生涯中的首座NBA總冠軍獎杯。
1999-00賽季，馬刺取得了53勝29負的戰績，但是由於球隊領袖鄧肯半月板撕裂無緣季後賽，馬刺在季後賽第壹輪以1比3不敵太陽，遭到淘汰。
2000-01賽季，馬刺取得了58勝24負的佳績。季後賽第壹輪3比1淘汰森林狼，西部半決賽4比1淘汰小牛。西部決賽，波波維奇碰上了菲爾·傑克遜的湖人隊，結果馬刺被當時如日中天的湖人隊橫掃。
2001-02賽季，波波維奇率隊卷土重來，再度取得58勝24負的戰績。但是季後賽中，馬刺步履蹣跚，首輪3比2艱難淘汰了超音速隊，西部半決賽馬刺面對湖人，波波維奇也再度面對“禪師”菲爾·傑克遜，馬刺以1比4再度敗下陣來。
2002年，R.C.布福德升任馬刺總經理，波波維奇不再兼任總經理。
2002-03賽季，馬刺的常規賽戰績為60勝22負，這是波波維奇擔任主帥以來首次率隊取得60勝戰績，他也獲得了自己的首個年度最佳教練獎。季後賽第壹輪，馬刺以4比2淘汰太陽。西部半決賽面對老對手洛杉磯湖人，波波維奇終於率隊以4比2淘汰對手，掃清了這壹奪冠路上的最大障礙之後，馬刺再接再厲，西部決賽4比2淘汰小牛。總決賽，馬刺以4比2擊敗籃網，成功奪冠。
2003-04賽季，馬刺取得57勝25負的戰績。但是他們的衛冕征程以失敗而告終，季後賽首輪以4比0橫掃灰熊之後，他們碰到了F4組合領銜的湖人，馬刺在先贏2場的情況下被連扳4場，慘遭淘汰。
2004-05賽季，波波維奇成為NBA全明星賽西部主教練。馬刺常規賽取得59勝23負的戰績。季後賽第壹輪以4比1淘汰掘金，西部半決賽以4比2淘汰超音速，西部決賽以4比1擊敗太陽。總決賽中，波波維奇碰到了執教理念相似的拉裏·布朗，雙方展開了慘烈的防守大戰，最終，馬刺以4比3獲得總冠軍。
2005-06賽季，馬刺取得了63勝19負的隊史最佳戰績。波波維奇迎來了執教生涯的第500場勝利，成為了史上第4快達到這壹裏程碑的主帥。但是馬刺再度衛冕失敗，第壹輪4比2淘汰國王之後，他們在西部半決賽中歷經7場大戰，不敵小牛。對陣小牛的系列賽，馬刺隊在1-3落後的情況下連扳兩場，將系列賽懸念到搶七生死戰，那場比賽常規時間最後32.9秒，雙方打成101平，馬努·吉諾比利命中關鍵三分，諾維茨基最後21秒打成2+1，馬刺隊最後壹攻連續不中，進入加時賽之後小牛隊壹鼓作氣6分贏球，闖過馬刺這道關。
2006-07賽季，馬刺取得58勝24負的戰績。季後賽首輪4比1淘汰掘金，西部半決賽4比2擊敗太陽，西部決賽4比1淘汰爵士。總決賽，面對曾經給自己擔任助手的麥克·布朗，波波維奇在經驗和氣勢上都占優，馬刺以4比0輕松淘汰騎士，再度奪冠。
2007-08賽季，馬刺取得56勝26負的戰績。季後賽第壹輪4比1擊敗太陽，西部半決賽以4比3艱難戰勝黃蜂，西部決賽面對湖人，波波維奇再度敗給禪師菲爾·傑克遜，馬刺以1比4敗下陣來。
2008-09賽季，馬刺取得54勝28負的戰績，但是未能通過季後賽第壹輪，被小牛以4比1淘汰。馬刺隔年奪冠定律被打破。
2009-10賽季，馬刺僅取得50勝32負的戰績。季後賽第壹輪，他們以4比2淘汰了小牛，但是西部半決賽卻被太陽橫掃出局。
2010-11賽季，馬刺取得了61勝21負的聯盟最佳戰績。但是季後賽首輪遭遇“黑八奇跡”，被灰熊淘汰出局。
2010-11賽季，波波維奇再度成為NBA西部全明星陣容主教練。2012年12月2日，NBA官方網站公布了11月最佳教練獲獎名單，凱爾特人隊的道格·裏弗斯和馬刺隊的波波維奇分別當選。波波維奇率領馬刺隊打出了15勝2負的優異戰績，勝率高達88.2%，打出了球隊歷史最優開局，包括在11月份的比賽當中打出的12連勝。
2011年4月6日，NBA常規賽的比賽中，馬刺97-90擊敗老鷹，在這場比賽的勝利讓波波維奇的執教勝場達到了795場，這讓他追平了凱爾特人隊史上的傳奇教練奧爾巴赫，成為了NBA歷史上在執教壹支球隊取得的勝場排行榜上的第二位。第壹位是在已經退休的傑裏·斯隆，他執教爵士隊取得了1127場勝利，位居歷史第壹。
2011-12賽季，由於受到NBA停擺的影響，常規賽縮水至66場比賽，賽程非常緊密，但波波維奇讓年齡比較大和傷病比較多的蒂姆·鄧肯和馬努·吉諾比利得到了充分的休養，又讓球隊的年輕球員得以迅速成長起來，率領馬刺隊打出了50勝16負的常規賽西部第壹的優異戰績，幫助馬刺隊連續第15個賽季進軍季後賽。2012年5月2日，NBA聯盟宣布，馬刺隊主帥格雷格·波波維奇榮膺本賽季“年度最佳主教練”獎項。
2012年5月28日，在馬刺同雷霆的西部決賽首戰中，在第四節開始的時候，馬刺壹度落後9分，形勢非常被動，在第壹次暫停期間，他對著自己的弟子們咆哮，“我看到了壹點不自信，壹點猶豫不決，妳們給我打的臟壹點。”TNT電視臺進行全美直播時，把波波維奇說的話播了出去，吸引了外界的廣泛關註，引發熱議。而回到場上的馬刺球員做出了回應，他們在第四節砍下39分，而其中29分來自內線以及罰球線。最終馬刺克服了落後的逆境，在末節完成了逆轉，拿下了首戰的勝利。
2012-13賽季，波波維奇第三次當選NBA西部全明星陣容主教練。 5月28日西部決賽，馬刺客場戰勝灰熊，以總比分4-0進入NBA總決賽，這也是波波維奇第五次進入NBA總決賽。6月21日，2012-13賽季的NBA總決賽第六場，馬刺在比賽還剩28.2秒時領先5分，卻最終輸了比賽。第七場生死戰，馬刺在客場以88-95輸給熱火，錯失總冠軍。
2013-14賽季，在賽季開打前，波波維奇讓隊員們觀看了上賽季總決賽第六場和第七場兩場失利的錄像。波波維奇表示，他想從自己經歷過的每壹場比賽中學到東西，這也是他們這個團隊所要做的。
2013年11月28日，由於聖安東尼奧馬刺過去十年裏的穩定表現，在ESPN進行的評選中，馬刺隊當選過去十年全美體育界最出色的俱樂部，波波維奇成為過去十年全美體育界最好的教練。
2014年1月18日，在馬刺主場迎戰開拓者的比賽中，主教練波波維奇在第三節和裁判起了爭執並連吃兩個技術犯規，從而被驅逐出場。這已經是這位“老爺子”執教生涯第20次被驅逐了，這在NBA的教練史上是絕無僅有的。
2014年4月3日，馬刺主場21分大勝勇士後，取得創球隊記錄的19連勝。連勝期間，馬刺場均凈勝對手16.8分。並且是除了1971-72賽季的湖人，僅有的壹支做到連續19場比賽都至少贏對手5分以上的球隊 。
2014年4月23日，NBA官方宣布，馬刺主帥格雷格·波波維奇正式當選2013-14賽季“最佳教練”，他也成功加入名帥唐·尼爾森和帕特·萊利的行列，成為NBA聯盟歷史上僅有的三名拿到過三次年度最佳教練稱號的主帥之壹。 6月15日，在2013-2014賽季NBA總決賽第五場比賽中，聖安東尼奧馬刺隊主場以104比87戰勝邁阿密熱火隊，並以4比1的總比分獲得NBA總冠軍。主帥波波維奇拿到了自己的第五座總冠軍獎杯。
2014年7月10日，馬刺官方宣布，主帥波波維奇已經正式和球隊續簽了壹份多年合同。
2015年2月10日，馬刺背靠背客場戰勝步行者，馬刺主帥波波維奇取得執教生涯的第1000場（常規賽）勝利，成為NBA史上第九位千勝教頭。
2015年3月27日，ESPN連公布2014-15賽季球隊管理層排行榜與球隊決策者排行榜，在賽季的主教練排行榜榜單中，馬刺隊主教練格雷格·波波維奇位居榜首。而他的兩個弟子，老鷹隊主教練邁克·布登霍爾澤位居次席，勇士隊主教練史蒂夫·科爾排名第三。
2015年4月11日，馬刺在客場104-103險勝火箭，收獲了賽季最長的壹波10連勝，波波維奇也創下了新的紀錄，這是他執教生涯中第16次取得10場或以上的連勝，與“禪師”菲爾·傑克遜並列歷史最多。
2015年4月16日，隨著NBA常規賽最後壹天的比賽結束，聖安東尼奧馬刺隊也創造了連續18年進入季後賽，以及以55勝27負的常規賽戰績，創造了連續16個賽季達到50勝的NBA紀錄。
2015年4月23日，馬刺在客場以111-107戰勝快船，這是馬刺主帥格雷格·波波維奇取得的第150場季後賽勝利，位列NBA歷史第三。
2015年7月22日，格雷格·波波維奇當選由BET電臺和NBA球員工會聯合舉辦的第壹屆通過球員選出的最希望效力的教練。
2015年12月15日，馬刺在主場以118-81戰勝了爵士，馬刺主帥格雷格·波波維奇NBA執教生涯的勝場總數達到了1043場。這樣壹來，波波維奇超過了裏克-阿德爾曼 （1042勝） ，排在了NBA歷史執教勝場總數榜的第八位。
2016年1月28日，NBA官方宣布，馬刺主帥格雷格·波波維奇當選2016年多倫多全明星賽的西部隊主教練，這是波波教練生涯第四次當選西部隊主帥。 2004年，格雷格·波波維奇以拉裏·布朗助教的身份參加了雅典奧運會。最終“夢六隊”遭遇滑鐵盧，在半決賽中不敵馬努·吉諾比利領銜的阿根廷隊，只拿到壹枚銅牌。
2015年10月24日，美國籃協正式宣布馬刺隊主帥格雷格·波波維奇成為美國男籃下壹任主帥，執教時間從2017年至2020年，他將帶領美國隊征戰2019年男籃世界杯和2020年奧運會。