公元前214年，秦統壹嶺南，置南海、桂林、象郡三郡，番禺為南海郡之首縣。
公元前204年，趙佗在南海郡建立南越國。
南沙區域平原地帶尚未形成，淺海中零星分布的丘陵洲島，位於番禺縣域珠江出海口的最南端。
東晉鹹和六年（331），分南海郡地而置東官郡，同時置寶安、安懷、興寧、海豐、海安和欣樂六縣。
南沙區域從南海郡番禺縣析出，隸屬東官郡寶安縣。
唐朝至德二年（757），寶安縣更名為東莞縣，南沙區域隨屬東莞縣。
南宋紹興二十二年（1152），東莞縣析出香山鎮改置香山縣。
黃閣地區從東莞縣析出，隸屬香山縣。
南沙區域淺海中的丘陵洲島周圍沙泥已淤積成坦，部分已拍圍成田，龍穴島等地仍屬東莞縣。
元世祖至元十六年（1279），黃閣立村，稱香山縣古海鄉黃旗角村。
明洪武十四年（1381），黃閣改稱香山縣黃旗都黃旗角村。
南沙區域中的東瓜宇、塘坑、板頭先後開村，萬頃沙、義沙地區形成沙坦，黃山魯南面地區開始稱沙埠、南沙等名，仍隸屬東莞縣。
明代，龍穴島周圍沙坦淤積形成洲。
明天順八年（1464）《東莞縣誌》載：東莞縣“最南端為大洋龍穴洲”。
南沙區
清乾隆年間（1736—1796），東莞縣劃五屬（二廳三司）進行管轄，今南沙街部分地段已形成，為東莞縣缺
口司南沙村。
清道光十五年（1835），東莞與香山交界水面和南沙村前面先後浮起大片沙坦。
道光二十九年（1849），兩縣的知縣為兩縣爭沙達成和解，在萬頃沙中間開挖界河。
界河以西的大鰲沙、瀝心沙、缸瓦沙、屎船沙屬香山縣；界河東北歸東莞縣管轄。
至民國初年，東莞縣擁有南沙村、萬頃沙的沙坦與沙田近六七萬畝。
民國十四年（1925），香山縣改稱中山縣，黃閣與萬頃沙界河以西的大鰲沙、瀝心沙、缸瓦沙、屎船沙隨改屬中山縣。
南沙、大虎島、小虎島與萬頃沙界河以東地段以及雞抱沙、龍穴島隸屬東莞縣。
二十世紀40年代，東莞縣明倫堂在萬頃沙東北部建立東莞縣明倫堂示範農場。
民國三十七年，南沙鄉成立，屬東莞縣第五區。
1949年12月，萬頃沙東莞縣明倫堂示範農場被接管，改稱萬頃沙接管處農場；
1950年，定名為廣東省東莞縣萬頃沙國營農場。
1950年10月，南沙、萬頃沙、長沙、龍穴、小虎、大虎劃屬東莞縣第九區。
大鰲沙、瀝心沙、缸瓦沙、屎船沙劃屬中山縣第十區。
1951年1月，廣東省人民 *** 珠江區專員公署海島管理處成立，萬頃沙五湧、壹湧以及龍穴島從東莞析出，劃入海島管理處管轄。
1951年底，在萬頃沙二湧壹帶的5個圍，組建歸國難僑處理委員會農場。
1952年10月，萬頃沙五湧、壹湧以及龍穴島隨海島管理處移交中山縣漁民區人民 *** 管轄。
同年，萬頃沙正安等8個圍並入歸國難僑處理委員會農場，隨即更名為萬頃沙華僑集體農場。
1954年，廣東省東莞縣萬頃沙國營農場和萬頃沙華僑集體農場合並，成立廣東省萬頃沙國營機械農場，直屬省農墾廳。
1953年4月，珠海縣成立，萬頃沙、龍穴島和沙頭鄉、沙中鄉、沙尾鄉，連同從東莞縣析出的南沙、長沙、小虎、大虎，與同時從中山縣析出的馮馬鄉、新安鄉、平安鄉壹並劃入珠海縣第四區管轄。
1954年長沙劃入中山縣大崗區。
1955年7月，珠海縣第四區改稱珠海縣萬頃沙區。
1957年3月，珠海縣萬頃沙區劃入中山縣，改稱中山縣萬頃沙鄉，南沙隨改屬中山縣萬頃沙鄉。
大虎、小虎、沙仔島劃入中山縣黃閣鄉。
1958年，黃閣鄉、萬頃沙鄉撤鄉改社，分別改稱黃閣人民公社、萬頃沙人民公社。
廣東省萬頃沙國營機械農場並入萬頃沙人民公社。
1959年1月，廣東省萬頃沙國營機械農場從萬頃沙人民公社析出。
黃閣人民公社先後並入萬頃沙、大崗人民公社。
同年6月，番禺縣建制恢復，7月，黃閣（含大小虎、沙仔島）和萬頃沙（含南沙、龍穴島）恢復人民公社建制，2個公社從中山縣析出，壹並劃入番禺縣萬頃沙人民公社。
1961年3月，南沙從萬頃沙人民公社析出，成立南沙人民公社，長沙、義沙屬番禺縣大崗公社。
1972年10月，新造、潭州人民公社的8個漁業大隊遷到萬頃沙尾，組建新墾漁業公社。
1975年1月，番禺縣改屬廣州市管轄。
1978年，大崗公社析出前進、義沙等5個生產大隊，萬頃沙人民公社析出馮馬壹、東升等5個生產大隊，組建橫瀝人民公社。
1978年6月，廣東省萬頃沙國營機械農場改稱廣東省珠江華僑農場。
1983年12月20日撤公社改區。
1987年1月20日撤區改鎮，南沙區域有黃閣、萬頃沙、新墾、橫瀝、南沙5個鎮和廣東省珠江華僑農場。
1988年，廣東省珠江華僑農場由省下放至廣州市。
1989年6月改稱廣州市珠江華僑農場。
1992年1月，廣州市珠江華僑農場加掛“廣州市珠江管理區”、“廣州市國營珠江華僑農工商聯合公司”兩塊牌子。
1990年6月22日，廣東省、廣州市確定南沙為重點對外開放區域和重點開發區，成立南沙經濟區管理委員
南沙區地理位置
會，為縣局級單位，由番禺縣人民 *** 管理。
1992年5月20日，番禺撤縣改市（縣級），6月17日，南沙經濟區和南沙鎮合並，成立 *** 番禺市南沙經濟開發區委員會、番禺市南沙經濟開發區管理委員會和番禺市南沙經濟開發總公司。
1993年5月12日，國務院批準設立廣州南沙經濟技術開發區。
同年7月8日， *** 廣州南沙經濟技術開發區委員會、廣州南沙經濟技術開發區管理委員會掛牌，行政上為番禺市 *** 的派出機構。
同年，原南沙鎮改設南沙街，與南沙經濟技術開發區管理委員會合署辦公。
2001年8月21日，廣州南沙開發區建設指揮部成立，為廣州市人民 *** 的派出機構，全權負責開發區範圍內的規劃、用地、開發、建設、管理以及招商引資等工作，具有廣州市市級審批管理權限。
2002年3月18日，撤銷新墾鎮，劃入萬頃沙鎮。
2003年1月1日，珠江管理區成建制劃入廣州南沙開發區建設指揮部管理。
2005年4月28日，國務院批準廣州市行政區劃調整，新設立南沙區，番禺區的南沙街，萬頃沙鎮，橫瀝鎮，黃閣鎮，靈山鎮廟南村、七壹村和廟青村的部分區域，東湧鎮慶盛村、沙公堡村、石牌村的各壹部分區域劃入南沙區。
2005年4月28日，南沙區下轄南沙街道，萬頃沙鎮，橫瀝鎮，黃閣鎮。
2008年2月4日，經廣東省民政廳批準成立廣州市南沙區珠江街道辦事處。
南沙區管轄南沙、珠江2個街道和黃閣、萬頃沙、橫瀝3個鎮。
2008年4月，經廣州市委、市 *** 批準，成立新的 *** 廣州南沙經濟技術開發區工作委員會與廣州南沙經濟技術開發區管理委員會（與廣東南沙出口加工區管理委員會合署辦公），行政上為廣州市人民 *** 的派出機構。
承擔廣州南沙開發區建設指揮部管理職能，統壹管理廣州南沙經濟技術開發區、廣州南沙高新技術開發區和廣東南沙出口加工區，不再保留廣州南沙開發區建設指揮部和原廣州南沙經濟技術開發區管理委員會。
2011年9月7日，龍穴街道辦事處掛牌設立。
2012年9月30日，國務院批復同意將廣州市番禺區的東湧鎮、大崗鎮、欖核鎮劃歸南沙區管轄。
2013年，南沙區下轄3個街道：南沙街道、龍穴街道、珠江街道；6個鎮：萬頃沙鎮、黃閣鎮、橫瀝鎮、欖核鎮、大崗鎮、東湧鎮。
區 *** 駐黃閣鎮。