長崎建於1869年。日本江戶時代(公元1603 ~ 1867年)，直接隸屬幕府政府，是大村、平戶、島原知事的領地。自古以來就是日本對外的門戶，與中國、荷蘭、葡萄牙等國交往頻繁。早在中國隋唐時期，許多日本使節到隋朝、唐朝學習，僧侶從長崎起航前往中國。宋、明、清時期，福建、浙江等沿海省份的商人大量赴日經商。據史料記載，最多時有壹萬人左右。他們在長崎的平戶、富江等地建立了唐人鎮，成為中國人集中的地方。隨後，中西文化通過長崎傳入日本，尤其是中國文化，對日本產生了深遠的影響。長崎人的壹些習俗、飲食文化和節日都源於中國。
過去，長崎作為日本的貿易港口而聞名。長崎港於1570開港，開始隔年與葡萄牙和中國商船進行貿易，並開始建造城鎮。從1616開始，江戶政府開始限制來自歐洲的船只只能在平戶和長崎進行貿易；從1635開始，貿易被限制在長崎港，並建島限制葡萄牙人居住。1641年荷蘭館也搬到了島上，江戶政府的鎖國措施已經完成。在接下來的兩百年裏，長崎成為日本唯壹的國際貿易港口。
1636年葡萄牙人被禁止與日本進行貿易，所以只允許中國和荷蘭商船在長崎進行貿易。由於來自中國的商船越來越多，1688年中國的船只多達194艘，於是又在長崎建立了壹座唐家，供中國人居住。
直到1803，才有美、俄、英等國的船只進入長崎要求通商。
二戰末期，1945年8月9日，美國轟炸機在這裏投下原子彈，使長崎成為世界上第二個被原子彈轟炸的城市，不僅市區遭到嚴重破壞，還造成7萬多人死亡。轟炸也迫使日本向盟軍無條件投降，結束了戰爭。1955年8月，長崎建造了壹座和平紀念雕像來紀念這壹事件。
2007年4月17日晚，時任市長的伊藤壹郎在競選事務所前演講時，被人從後方開槍擊傷。他在被送往醫院後於第二天早上死亡。幾天後，在4月22日的市長選舉中，仍有很多人投票給伊藤壹郎，導致大量無效票；最終，另壹名候選人田中富久當選。