泛美航空公司於1927年3月14日由亨利·阿諾德少校和他的夥伴創立，他們的公司有能力取得到古巴的把郵件運送的合約，但卻沒有能力去執行運送工作。1927年6月2日，胡安·特裏普（Juan Trippe）成立了美州航空公司（Aviation Corporation of America），由威廉·洛克菲勒（William A. Rockefeller）和柯尼勒斯·範德比爾特·惠特尼（Cornelius Vanderbilt Whitney）等等幾位有權勢和政治關系的投資者於背後支撐，並由惠特尼擔任總裁壹職。在購入壹家於1926年成立在佛羅裏達州基韋斯特提供水上飛機服務的公司後，取得哈瓦那的著陸權。1927年10月11日，紐約銀行家理查·霍伊特（Richard Hoyt）成立了大西洋-海灣及加勒比航空公司（The Atlantic, Gulf, and Caribbean Airways）。這三家公司於1928年6月23日合並為壹家控股公司，名為美州航空公司。理查·霍伊特擔任公司主席，特裏普和其夥伴取得公司四成權益，並由惠特尼擔任總裁。而泛美則成為美州航空公司旗下的附屬公司，由特裏普主理。
合並前，美國政府為免當時由德國資本持有的哥倫比亞航空公司—SCADTA在無競爭者的情況下取得美國來往拉丁美洲的航權，於是批準泛美的郵件運送合約，並把泛美視為美國國外航線的選定公司。泛美航空在政府扶植及壟斷國外郵件運送合約的情況下不斷擴展。
特裏普與其夥伴計劃將泛美航空的航線網擴展至中南美洲。在1920年代末至1930年代初時，泛美在中南美洲購入了許多經營不善的航空公司，並向美國郵政商議前往該地區的大部份郵件運送合約。1929年9月，特裏普與查爾斯·林白（Charles Lindbergh）到拉丁美洲幾個國家商討著陸權，其中包括SCADTA的基地—哥倫比亞。年終推出沿南美洲西岸前往秘魯的航線。翌年，因收購了NYRBA（New York, Rio, and Buenos Aires Line）而取得壹條沿南美洲東岸前往阿根廷布宜諾斯艾利斯再轉向西往智利聖地牙哥的航線，並把航空公司易名為“Panair do Brasil”。泛美亦與基斯海運公司（Grace Shipping Company）於30年代組成泛美-基斯航空（Pan American-Grace Airways），以利於在安地斯山脈地區立足。
泛美航空的母公司—美州航空公司於1929年時是紐約場外證券交易所（New York Curb Exchange）裏最炙手可熱的股票，每次公布新航線時都會引起壹陣買賣熱潮。在3月的壹天內，美州航空公司的股價就攀升了50%之多。特裏普與其夥伴曾阻止聯合飛機運輸公司（United Aircraft and Transport Corporation，UATC）對泛美提出的收購，並繼續掌管泛美航空的業務。（UATC是今天波音、普惠和聯合航空的母公司） 泛美於南美洲擴展的同時，也於1937年與挪威DNL航空的伯恩特·巴爾肯（Bernt Balchen）商討合作飛行越大西洋前往歐洲航線的合作協議。協議由泛美把乘客送到冰島雷克亞維克，再轉乘DNL航空的西科斯基 S-43前往挪威的卑爾根。但計劃其後擱置，泛美轉而籌辦由美國前往英國及法國的航線。英國國有的帝國航空（Imperial Airways）非常渴望於泛美航空合作開辦越大西洋航線，但法國則因為其國家航空公司“Aéropostale”是拉丁美洲的主要航空公司，並與泛美於壹些航線上直接競爭而未對合作協議提起太大興趣。但最後兩國仍然與泛美達成協議合作開辦由維吉尼亞州諾福克（Norfolk）經百慕達及亞速爾群島前往歐洲的航線，但這條航線並未有完全投入服務。1937年6月16日，泛美航空與帝國航空合作提供紐約往百慕達的航線。泛美使用壹架名為百慕達飛剪號（Bermuda Clipper）的西科斯基 S-42飛行，而帝國航空則使用塞特（Shorts）C級水上飛機服務該航線。泛美亦於同年取得由波士頓往哈利法克斯的郵件運送合約。
首次越北大西洋的商業勘查飛行於1937年7月5日進行。壹架名為泛美飛剪三號（Pan Am Clipper III）的西科斯基S-42由紐約起飛，停經加拿大紐賓士域謝迪艾克（Shediac）後抵達紐芬蘭與拉布拉多的博特伍德（Botwood）。翌日，由夏諾·戈雷（Harold Gray）駕駛的泛美飛剪三號離開博特伍德飛往愛爾蘭的佛尼斯（Foynes）。同日，帝國航空壹架C級飛行艇亦自佛尼斯起飛前往博特伍德，於7月8日抵達蒙特婁，9日抵達紐約。這次試飛標誌著越大西洋商業航班正式展開。
壹批六架的波音314水上飛機於1939年初交付與泛美航空。1939年6月28日，泛美利用這種新型飛機每周飛行壹班航班來往美國與英國。由紐約起飛，停經謝迪艾克、博特伍德和佛尼斯最後抵達南安普敦（Southampton）。單程機票收費375美元，相等於今天的5,000美元。第二次世界大戰爆發後，終站改為佛尼斯直至10月5日因入冬而停飛。二戰期間，泛美航空的波音314時常橫越大西洋中部和世界各地支援壹些軍事行動。
泛美航空於1930年曾計劃經阿拉斯加前往日本及中國，並委派林白勘查航線。但因為美國對蘇聯及日本的關系日益惡化而未能開辦。特裏普因而決定開辦由加州三藩市經檀香山後分別前往香港及奧克蘭的航線。1934年，取得珍珠港、中途島、威克島、關島和馬尼拉蘇碧灣（Subic Bay）的著陸權後，泛美於1935年3月把價值500,000美元的航空器材運往各中途站。首次勘查飛行於4月由壹架西科斯基S-42進行，又於年終取得由三藩市往中國廣東的郵件運送合約。首班航班使用壹架馬丁M-130飛行於11月22日啟航。其後，泛美改用波音314飛行該太平洋航線，前往中國的乘客能在香港轉接由泛美營運的中國航空公司（China National Aviation Corporation，CNAC）航線網前往中國其他城市。
泛美航空把旗下大部份飛機都以“飛剪”（Clippers）命名，而飛剪壹詞則取自19世紀的高速帆船—飛剪船（clipper ship），這些飛機是當時唯壹能進行洲際飛行的客機。為了與郵輪競爭，泛美為乘客提供頭等客位，飛航組員都會穿著正式的海軍服裝，而不會像運送郵件的飛行員壹樣穿著皮外套和頸戴絲巾。在登機時亦采用了壹般登船的程序。然而，第二次世界大戰期間大部份飛剪飛機都被軍隊征用，飛航組員以合約方式協助軍方飛行。在這個時代中，泛美率先橫越西非和中非前往伊朗，又於1942年初首先開辦環球航線。1943年1月，美國總統羅斯福搭乘泛美旗下名為“迪西飛剪號”（Dixie Clipper）的波音314由邁阿密飛往英屬甘比亞的班珠爾，成為第壹位搭乘飛機出國的在任美國總統。而《星艦奇航記》的作者吉恩·羅登貝瑞亦曾經在這段時期擔任泛美的飛行員。1947年6月19日，日蝕飛剪號（Clipper Eclipse）於敘利亞墜毀時他也在機上。 戰後，泛美航空的機隊由波音377、道格拉斯DC-6和洛克希德星座式這些速度更高的飛機取代。泛美以環球航線壟斷了所有西行的航空旅客40年之久，001號航班由三藩市出發停經世界各地，包括檀香山、東京、香港、曼谷、加爾各答、德裏、貝魯特、伊斯坦堡、法蘭克福、倫敦，最後抵達紐約，全程46小時。而002號航班則向東作環球飛行。
雖然，泛美航空致力提高其國際航空公司的地位，但其優勢正逐年減少。美國海外航空（American Overseas Airlines）率先打破了泛美航空的壟斷局面，隨後越來越多航空公司加入競爭。如環球航空（Trans World Airlines）、布蘭尼夫國際航空（Braniff International Airways）和西北航空（Northwest Orient）分別加入競逐歐洲、南美洲和東亞的市場。1950年開辦環球航線不久後，泛美開始研究經濟客位的概念，並易名為泛美世界航空公司（Pan American World Airways）。
面對著各航線的重大競爭，泛美航空開始進行壹些革新，包括購入DC-8和波音707這兩種噴射客機。1958年10月26日，開始使用波音707飛行紐約至巴黎的航線。
泛美航空是波音747的首批客戶，於1966年4月訂購25架波音747。1970年1月15日，首架泛美波音747於華盛頓杜勒斯國際機場由第壹夫人派翠西亞·尼克森（Pat Nixon）施洗，泛美總裁納吉布·哈拉比亦有出席典禮。首班以波音747飛行的商業航班於1970年1月21日黃昏由紐約出發前往倫敦。遺憾的是，該編號N736PA的飛機於1977年在西班牙的加納利群島與另壹架747相撞後完全損毀並造成583人遇難。
泛美航空於1963年6月4日簽訂6架協和式客機的選擇權，是首三間簽定選擇權的航空公司之壹，但最後並未有購買協和式客機，泛美亦是波音超音速客機波音2707的潛在客戶，但波音2707從未有投入服務。
50年代，泛美航空的業務越來越多元化，包括創立了洲際酒店和購入壹架商務飛機。也參與了建構南大西洋導彈追蹤系統和在內華達州運作壹個核能發動機實驗室。
隨著客量逐年遞增，泛美航空於1962年向IBM訂制“PANAMAC”，PANAMAC是壹部用作預定機位及酒店房間的大型電腦，還載有大量城市、國家、機場、飛機、酒店和餐廳的資訊。PANAMAC占據了位於曼哈頓的泛美大廈四樓全層，而泛美大廈是當時最大的商業大廈。泛美也在紐約甘乃迪國際機場建造名為世界港（Worldport）的客運大樓，是當時世界最大的客運大樓，橢圓形的屋頂面積達16,000平方米。
在高峰時期，泛美航空的定期航班服務遍及六大洲。大部份航線都由紐約來往歐洲和南美洲及邁阿密來往加勒比海地區。1964年起，泛美提供直升機服務來往曼哈頓與紐約主要機場。泛美機隊除了DC-8、波音707、747外，還包括波音720、波音727、波音737、波音747SP、L-1011三星客機、DC-10、A300和A310。
泛美也有參與壹些著名的人道飛行任務。當年泛美使用DC-6B每周飛航650班航班來往西德和西柏林之間，到1966年轉用波音727飛航。越戰期間，泛美亦為美軍飛航R&R航班（Rest and Recreation，意為休息和消遣），接載美軍人員到香港、東京和其他亞洲城市休假。
70年代初，泛美航線網遍及全球160個國家、它的先進機隊、富經驗和專業的飛航組員和能操多種語言的機艙服務員已經令它受盡青睞。而當時在廣告中推廣的品牌口號“世界上經驗最豐富的航空公司”（World's Most Experienced Airline），令泛美變得更知名。賈桂琳·甘乃迪也首選泛美航空的頭等客艙來往紐約和雅典之間，而不選擇由他丈夫亞裏士多德·奧納西斯擁有的奧林匹克航空（Olympic Airlines）。 好景不常，1973年，石油危機令泛美航空的營運成本大幅上升。高油價、航空旅遊的需求降低加上國際航班供過於求（1969年美國開放越太平洋航線的航權，引入多公司競爭）導致泛美客量大減，也嚴重影響其盈利。如其他主要航空公司壹樣，泛美大量引入波音747，原本希望以迎合客量增長，但情況明顯與預期相違。
1974年9月23日，壹些泛美航空的雇員於紐約時報刊登廣告，認為政府的政策會危害泛美航空的財政能力。廣告中舉出了例子，指泛美降落悉尼機場時須繳付4,200美元，而澳洲航空降落洛杉磯時只須繳付178美元。又認為美國郵政（U.S. Postal Service）付給外國航空的空郵運送費用是泛美的5倍。最後，廣告質問為什麽美國進出口銀行（Export-Import Bank of the United States）以6厘利息借貸給日本、法國、沙特阿拉伯，但是泛美借貸卻須要收取12厘利息。
為了與其他航空公平競爭，泛美開始嘗試進入美國國內線的市場。經多次申請國內線許可失敗後，泛美終於在1979年在解除空運管制法案（Airline Deregulation Act）制定後獲得許可在其國內樞紐之間營運國內航班。但解除空運管制法案同樣影響了其海外市場，壹些擁有國內航線網的航空公司開始也開始與泛美在國際航線競爭。
泛美大廈於1981年售予大都會國際人壽（Metlife）
在總裁威廉·斯威爾（William Seawell）的管理下，泛美於1980年收購美國國家航空公司（National Airlines）藉以壯大國內航線網。但是，由於爭相提價收購令泛美購入國家航空所付的金錢遠遠超越其市值。國家航空不但未為泛美帶來盈利，反而令機隊變得更為復雜，航線網亦未能配合泛美航空（國家航空航線網集中在佛羅裏達州），而兩家公司的文化更是不盡相同。這次收購後來被稱為“斯威爾的蠢事 ”（Seawell's Folly）。斯威爾為了挽救泛美航空而出售公司部份資產，包括於1981年出售泛美大廈予大都會國際人壽（Metlife）及1985年將整個太平洋航線網售予聯合航空。出售資產所得到的資金則用作購買新飛機，包括空中客車A310和A320（但A320從未交付予泛美）。泛美亦開始提供穿梭服務來往波士頓、紐約和華盛頓。然而，持續虧損、每況愈下的服務仍然困擾著泛美。
泛美的象征形象亦令它成為恐怖份子的襲擊目標。為了找出保安漏洞和使公眾相信搭乘泛美航班是安全，泛美於1986年設立了壹個名為警報管理系統（Alert Management Systems）的保安系統。但新系統未有改善保安工作，泛美為了節省資金和減低對乘客的不便而將保安程序維持在最低水平。1988年12月，聯邦航空局在29間航空公司中***發現236項保安漏洞，泛美亦因19項保安漏洞而被罰款。
1986年，泛美終於失守，泛美73號班機在巴基斯坦被劫機，超過140名乘客和機員受傷或死亡。1988年，泛美航空103號班機在蘇格蘭洛克比（Lockerbie）上空爆炸，更造成270人死亡，令乘客開始避免搭乘泛美航空。泛美還須要面對103號班機100多個死難者家屬的訴訟，***索償3億美元。泛美則反駁指6家政府部門，包括中央情報局、國務院等等早已收到炸彈襲擊的警告，但未有知會泛美。死難者家屬認為泛美只是在推卸責任。“洛克比空難”正正給予了泛美航空致命壹擊。
1990年8月，波斯灣戰爭爆發，導致越大西洋的航空交通量大減。1990年10月23日，泛美出售來往倫敦希斯路機場這條有利可圖的航線予聯合航空（航線於1991年4月，在英美有關當局批準後轉移）。出售航線後，泛美只剩下每天2班航班前往倫敦格域機場。雖然如此，但泛美仍然於1991年1月宣布破產。達美航空（Delta Air Lines）購入泛美余下有利可圖的資產，包括所有歐洲航線和甘乃迪國際機場的世界港，並註入資金維持泛美在加勒比開及拉丁美洲的服務。這段期間，泛美仍然錄得巨額虧損。在達美航空停止註資後，泛美終於1991年12月4日結業。泛美最後壹班航班由壹架名為親善飛剪號（Clipper Goodwill）的波音727飛航，以航班編號436從巴貝多的橋鎮飛往邁阿密。泛美的最後樞紐邁阿密由聯合航空和美國航空瓜分。泛美的商標則售予投資者，這令到後來出現過幾家泛美航空。
在著作《泛美：壹個航空傳奇》（Pan Am: An Aviation Legend）中，作者巴那比·康拉德（Barnaby Conrad）認為泛美的衰落是壹連串的管理失誤、美國政府不重視保護其主要航空公司和規管政策有瑕疵引致。